AI Retrosynthesis 開源工具全景教學

為 lead optimization（先導化合物優化）產出的 analog（類似物）規劃最短、最可行的合成路線：6 大開源工具比較與實戰指南。

1. 背景與需求定義

什麼是 Retrosynthesis（逆合成分析）？

Retrosynthesis（逆合成分析）是有機化學的核心方法論，由 E.J. Corey 於 1960 年代提出並獲得 1990 年諾貝爾化學獎。其核心思路是：從目標分子出發，反向推導可能的合成路線，直到所有中間體都可以從商業可得的 building block（構建塊）出發合成。

你的 Use Case

1Lead Optimization Pipeline:
2  已有小分子藥物 → AI Lead Optimization → 新 Analog (SMILES)
3                                              ↓
4                                    Retrosynthesis Planning
5                                              ↓
6                                    合成路線（短步驟 + 可購買試劑）

關鍵需求：

1. 合成步驟最小化（ideally 3-5 步）— 減少合成成本、時間與失敗風險
2. Building block 商業可購買性（eMolecules / Enamine / ZINC / MolPort）— 確保路線可實際執行
3. 批量處理— 同時評估多個 analog 的合成可行性
4. 路線品質評分— 從多條路線中選出最佳方案

2. 6 大工具總覽與比較

工具定位矩陣

flowchart TD
    subgraph Tier1 ["Tier 1 — 端到端合成規劃平台"]
        A["aizynthfinder
AstraZeneca · 845⭐
MCTS + buyable stock"]
        B["ASKCOS
MIT · 265⭐
Web 平台 + 條件推薦"]
        C["SynPlanner
Strasbourg · 54⭐
6 種 MCTS + priority rules"]
    end
    
    subgraph Tier2 ["Tier 2 — 框架 / 模型層級"]
        D["syntheseus
Microsoft · 197⭐
模組化框架 · 4 種搜尋"]
        E["DeepRetro
DeepForest · 23⭐
LLM recursive + GUI"]
        F["RetroChimera
Microsoft · 25⭐
Ensemble single-step"]
    end
    
    A ---|最成熟| Tier1
    D ---|可整合 RetroChimera| F
    E ---|內建 aizynthfinder| A

功能比較表

資安掃描摘要

3. 工具選擇決策樹

flowchart TD
    Start["我有 lead optimization 產出的 analog SMILES"] --> Q1{"需要什麼？"}
    
    Q1 -->|"完整合成規劃\n（最常見需求）"| Q2{"技術資源？"}
    Q1 -->|"只需 single-step\n反應預測"| RC["RetroChimera\n（最準的 single-step model）"]
    Q1 -->|"想用 LLM 探索\n創新路線"| DR["DeepRetro\n（LLM + template hybrid）"]
    
    Q2 -->|"Python 熟手\n快速開始"| AZ["aizynthfinder ⭐推薦\n（安裝簡單 + buyable stock）"]
    Q2 -->|"需要 Web UI\n團隊共用"| ASK["ASKCOS\n（功能最全但部署重）"]
    Q2 -->|"需要最新演算法\n學術研究"| Q3{"偏好？"}
    
    Q3 -->|"端到端工具"| SP["SynPlanner\n（6 種 MCTS + priority rules）"]
    Q3 -->|"模組化框架\n可插拔 model"| SYN["syntheseus\n（搭配 RetroChimera）"]
    
    AZ --> BatchQ{"需批量處理？"}
    BatchQ -->|"是"| Batch["aizynthfinder 內建\nbatch SMILES 處理"]
    BatchQ -->|"否"| Single["Jupyter notebook\n逐個分析"]

4. 推薦方案：Lead Optimization 工作流

首選方案：aizynthfinder

理由： 安裝最簡單、buyable stock 支援最完整、route scoring 成熟、AstraZeneca 藥廠實戰驗證。

1# 安裝
2pip install aizynthfinder[all]
3
4# 下載預訓練 model + ZINC building block stock
5download_public_data .
6
7# 快速跑一個 analog
8aizynthcli --smiles "CCO" --config config.yml --output result.json

關鍵設定（config.yml）：

 1search:
 2  algorithm: mcts
 3  max_transforms: 4          # 限制最大合成步驟
 4  return_first: false         # 找所有路線再排序
 5  iteration_limit: 100
 6
 7stock:
 8  zinc:
 9    type: InMemoryMoleculeStock
10    path: zinc_stock.hdf5
11  # 自訂 building block 庫
12  internal:
13    type: InMemoryMoleculeStock
14    path: internal_bb.hdf5
15
16post_processing:
17  all_routes: true            # 提取所有 solved route

批量處理 analog：

1# 一行一個 SMILES
2cat analogs.smi | while read smi; do
3  aizynthcli --smiles "$smi" --config config.yml --output "results/${smi}.json"
4done

進階方案：aizynthfinder + RetroChimera

用 RetroChimera 做更準的 single-step prediction，再透過 syntheseus 框架做 multi-step planning：

1pip install syntheseus
2pip install retrochimera
3
4# RetroChimera 作為 single-step model
5# syntheseus 作為 multi-step search framework
6# 自訂 building block 作為 MolInventory

探索方案：DeepRetro（LLM-driven）

適合想探索「超越 template 限制」的新路線：

1git clone https://github.com/deepforestsci/DeepRetro.git
2cd DeepRetro && pip install -r requirements.txt
3
4# 需要 LLM API key（Claude / DeepSeek）
5export ANTHROPIC_API_KEY=...
6python -m deepretro.api  # 啟動 web GUI

5. Building Block 可購買性資源

主要資料庫

自訂 Building Block 庫

如果你的實驗室有慣用的試劑供應商，可以建立自訂 building block 庫：

1# aizynthfinder 範例
2from aizynthfinder.utils.smiles2stock import smiles2stock
3
4# 從 SMILES 檔案建立 stock
5smiles2stock(files=["internal_building_blocks.smi"], output="internal_bb.hdf5")

6. 各工具教學索引

每個工具都有獨立的完整教學（11 章節 + mermaid 架構圖 + 資安掃描 + FAQ），以下為快速索引：

Tier 1 — 端到端合成規劃平台

Tier 2 — 框架 / 模型層級

7. 實戰建議

7.1 快速可行性篩選（Triage）

用 aizynthfinder 的 return_first: true 快速篩選哪些 analog 有解：

 1from aizynthfinder.aizynthfinder import AiZynthFinder
 2
 3finder = AiZynthFinder(configfile="config.yml")
 4finder.config.search.return_first = True  # 找到第一條解即停
 5
 6results = {}
 7for smi in analog_smiles_list:
 8    finder.target_smiles = smi
 9    finder.tree_search()
10    finder.build_routes()
11    results[smi] = {
12        "solved": finder.routes.is_solved,
13        "n_steps": len(finder.routes[0]) if finder.routes.is_solved else None
14    }

7.2 深度路線分析

篩選通過的 analog 用完整搜尋分析：

1finder.config.search.return_first = False
2finder.config.search.iteration_limit = 500
3finder.config.search.max_transforms = 4
4
5# 跑完後取所有路線，按步驟數排序
6routes = finder.routes.scored_routes
7shortest = sorted(routes, key=lambda r: r.n_reactions)

7.3 路線視覺化

1# aizynthfinder 內建 route visualization
2from aizynthfinder.utils.image import RouteImageFactory
3
4factory = RouteImageFactory(finder.routes[0])
5factory.create_image().save("route.png")

7.4 合成可行性報告

建議產出格式：

8. 工具間的搭配策略

策略 A：aizynthfinder 獨立使用（推薦起步）

最簡單，適合快速評估。

策略 B：aizynthfinder + SynPlanner 交叉驗證

兩個獨立工具跑同一組 analog，比較路線，提高信心度。

策略 C：syntheseus + RetroChimera（最佳 single-step）

用 RetroChimera 的高精度 single-step prediction 搭配 syntheseus 的 multi-step search。

策略 D：DeepRetro 探索 + aizynthfinder 驗證

先用 DeepRetro 的 LLM 探索創新路線（可能突破 template 限制），再用 aizynthfinder 驗證可行性。

9. 重點摘要 Checklist

• 首選 aizynthfinder — 最成熟、安裝最簡、buyable stock 完整
• 設定 max_transforms: 3-4 — 控制合成步驟數
• 載入 ZINC stock — download_public_data . 一鍵下載
• 自訂 building block 庫 — smiles2stock 建立 .hdf5
• 批量 triage — return_first: true 快速篩選
• 深度分析 — iteration_limit: 500 + all_routes: true
• 交叉驗證 — 考慮 SynPlanner 或 ASKCOS 做第二意見
• LLM 探索 — DeepRetro 用於突破 template 限制的新路線
• 合成可行性報告 — 每個 analog 記錄 solved / steps / buyability / score
• 6 份獨立教學 — 各工具有完整 11 章節教學可深入閱讀